代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着全球近四分之一的人口，其特点是肝脏脂质代谢紊乱和慢性低度炎症。尽管巨噬细胞在这一过程中扮演着关键角色，但目前如何实现精准调控肝脏免疫微环境、同时兼顾疗效与安全性的干预策略，仍是临床转化的重大挑战。传统工程化手段多聚焦于单一功能的增强，难以实现复杂网络性疾病所需的系统性调控。
针对上述难题，中国科学院宁波材料所王凯喆副研究员与温州医科大学李伟、王刚林团队合作，提出了一种lncRNA驱动的细胞外囊泡（EVs）功能重编程策略。通过将关键代谢调控因子lncENAF过表达于HEK293T工程细胞中，成功诱导细胞状态重构，产生了兼具肝脏巨噬细胞靶向性与高效抗炎活性的多功能细胞外囊泡（MF-EVs）。研究表明，lncENAF的引入不仅使EVs产量提升40%，更显著重塑了其携带的蛋白质与miRNA谱，富集了调控炎症与脂代谢的关键网络分子。在体外实验中，MF-EVs可高效被巨噬细胞摄取，显著抑制LPS诱导的炎症因子释放及NF-κB通路活化。在由高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中，静脉注射MF-EVs后展现出9.78倍的肝巨噬细胞选择性富集，显著减轻肝细胞空泡变性、炎症浸润，并恢复血清ALT/AST水平。免疫组化分析进一步证实，MF-EVs能够有效抑制M1型巨噬细胞极化，并促进M2型抗炎表型转换。安全性评估显示，MF-EVs在体内外均未引起明显毒性，具有良好的生物相容性。
本研究打破了传统“单点增强”的工程化思路，首创以lncRNA作为系统级输入，实现供体细胞及其EVs的内源性、多维重构。这一策略为治疗MASLD等复杂网络性疾病提供了全新的纳米疗法平台，也为未来EVs工程化设计奠定了理论基础。
图1.研究示意图
相关成果以“lncRNA-Driven Multi-omics Reconstitution Engineers EVs for Macrophage-Targeted and Anti-Inflammatory Therapy in MASLD”为题，发表在Free Radical Biology and Medicine。论文第一作者为刘林博士，通讯作者为温州医科大学李伟教授、中国科学院宁波材料所王凯喆副研究员、温州医科大学王刚林副研究员。